“药事”提醒：乱吃药，很麻烦******

　　蒋炜

　　国家和地方持续优化疫情防控措施，大众进一步提升对个人健康与防护的重视，近期网传的“囤药清单”“服药顺序”，引发了一波家庭备药热潮。

　　俗话说有备无患，家中药箱备足让不少人有了战胜新冠的信心和安心，但是也要提醒的是：当前，新冠病毒奥密克戎株感染，绝大多数感染者不用住院、甚至不用吃药，而自行乱吃药中毒乃至导致不可逆的器官损伤，不住院可不行了，必须要提高警惕。

　　同服多种感冒药，女孩急性肝损

　　近期，我们遇到这样一则病例：14岁女孩阿玫在感冒初期2天内，吃了7种感冒药。原以为多种药物合并吃，能好得更快些，但阿玫的感冒症状不仅没有得到缓解，反而出现了更严重的呕吐、腹痛等症状。在家人的陪同下，阿玫被送往当地医院急救，被医生诊断为急性肝损伤，究其原因就是合并服用了多种类型的感冒药和退热药！

　　临床上，因为自行乱服药物造成急性肝、肾损伤的现象屡有发生，主要表现为不同程度的转氨酶和/或碱性磷酸酶、肌酐等水平增高，严重可有发热、厌食、恶心、呕吐及腹部不适等症状。在此提醒大家：用药越多，不一定疗效越好，更不能自行将不同品类的药物混吃，切勿盲从网络上的服药建议。在此详细讲解几个比较集中的用药误区。

　　多种感冒药一起吃，效果会更好？

　　警惕：切勿自行服用过量药

　　如果突然感冒了，想必大多数人首先会选择自行购买非处方药，并未在医师或者药师指导下服用药物。然而，现在市面上的许多感冒药，特别是复方制剂、中成药、退烧药和止痛药中都含有对乙酰氨基酚的成分，服用前一定要仔细阅读说明书。

　　如果同时使用两种感冒药，或同时吃退烧药和止痛药，会造成对乙酰氨基酚摄入过量，从而会导致急性肝损伤，严重会引起肝衰竭甚至死亡。

　　常见的含有对乙酰氨基酚的感冒药：氨酚伪麻美芬片、酚麻美敏片、酚麻美敏混悬液等。

　　服用感冒药时，切记没有所谓“1+1>2”的功效，却有着“1+1>2”的用药风险。

　　不同品类药物可以混在一起吃？

　　警惕：药不能随便吃，更不能随意混着吃

　　我们一贯主张药不能随便吃，没有所谓“预防疾病吃点药”，有症状，对症服药。吃药时，也不能随意“混着吃”。要注意，这些药物组合不能有。

　　【不能同时服用：藿香正气水、头孢】

　　藿香正气水和头孢不可同时服用。由于藿香正气水中含有酒精，会在体内消化产生乙醇，而头孢类药物会抑制乙醇在体内的代谢，造成乙醇蓄积，严重时可诱发急性肝损害、呼吸暂停甚至死亡。

　　【不能同时服用：益生菌、抗生素】

　　益生菌和抗生素，若吃不对，吃了可能没效果。益生菌是我们俗称的肠道有益菌，而抗生素则大多是抗细菌药物，主要的机能就是杀死细菌。如果益生菌和抗生素一起吃，抗生素在杀死有害菌的同时，也会把益生菌杀死，那益生菌就白吃了。因此原则上建议，抗生素和益生菌的服用时间至少间隔两个小时以上。

　　不过，也有个别益生菌例外，比如抗生素相关性腹泻，医生会推荐布拉氏酵母菌，这种益生菌属于真菌，可以与抗生素一起服用。当然，出现了急性腹泻也不一定完全是细菌感染，特别是儿童，秋冬季尤其要警惕诺如病毒感染。

　　【不能同时服用：化痰药、止咳药】

　　化痰药和止咳药同时服用，当心堵塞呼吸道。化痰药作用不是让痰液凭空消失，而是把痰液变得更稀释，更容易被排出。稀释过的痰液体积会增大，如果不及时排出，特别容易堵塞呼吸道，所以我们要利用咳嗽的方式把痰排出去。

　　如果同时服用了止咳药，妨碍了排痰，则可能造成呼吸不畅。年龄越小的孩子，呼吸道堵塞的风险越高，排痰能力越差，越要警惕。因此，两者不建议同时服用，也不建议间隔时间服用。

　　【不能同时服用：止痛药、抗凝药】

　　抗凝药物会阻止凝血因子合成，常用于预防血栓形成；止痛药具有抗血小板的作用。二者作用类似，前者是阻止凝血，后者是延长凝血时间，同时服用会使得出血机会增加，容易引发患者内出血，如：皮肤淤血、淤斑，消化道出血等；若不慎外伤，易导致难以止血。

　　常见抗凝药：华法林、利伐沙班片、艾多沙班等；

　　常见止痛药：布洛芬、双氯芬酸钠等。

　　【不能同时服用：缓解鼻塞药、降血压药】

　　缓解鼻塞药与降血压药联用会影响降压效果。缓解鼻塞药通常含有减充血成分(主要是含麻黄碱素类药物)，通过收缩血管达到缓解鼻塞的目的，但这可能导致血压上升，影响降血压药的药效。高血压患者尤其是规律服用降血压药的患者，当出现鼻塞不适时，要在专科医生或药师的指导下谨慎使用缓解鼻塞药，如麻黄碱滴鼻液、氨酚伪麻胶囊、氨酚伪麻那敏片、复方桔梗麻黄碱糖浆等。

　　这些常见药品，一定要记住不能混着用，相互作用很可能危害人体健康。

　　特殊人群根据需要可以自行服药？

　　警惕：特殊人群服用这些药物注意

　　【老人用药】

　　老年人的新陈代谢速度减慢，各个脏器功能减弱，药物敏感性增加，更容易发生药物不良反应。由于复方感冒药(如泰诺、新康泰克、白加黑等)中含伪麻黄碱成分，易导致血压升高、心跳加快等不良反应；前列腺肥大的老年人要慎用含伪麻黄碱的感冒药，服用后可能会加重病情，如小便不能排出、膀胱涨等。

　　【孕妇用药】

　　孕妇并不是不能用药，而是在该用药时必须用药，而且应当在医生或者药师的指导下用药。孕早期(5-14周)是胎儿脑部、神经以及器官发育的关键时期，无论是感冒病毒本身，还是抗感冒药都对胎儿有很大影响，建议孕早期避免用药，但孕期出现感冒发烧症状应及时就医。

　　【儿童用药】

　　由于婴幼儿肝、肾发育尚不成熟，对药物的清除和排泄较慢，用药时容易出现不良反应。世界卫生组织(WHO)以及中国的发热指南均推荐，儿童发热，可以选择对乙酰氨基酚或者布洛芬退热，但是不推荐两者联用或交替使用。

　　另外要注意：不要同时服用两种及以上感冒药，以免成分相同而产生用药过量；要使用儿童剂型的药物或有儿童推荐剂量的药物；不要一发热就急着用退热药，一般当体温超过38℃时，适于配合使用退热药。

　　(作者为复旦大学附属中山医院厦门医院大内科主任、消化科执行主任）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.